Optogenética: cuando la luz se convierte en un interruptor para el cerebro

¿Cómo se puede comprender un órgano que flota en perpetua oscuridad, compuesto por miles de millones de células que disparan impulsos eléctricos cada milisegundo, formando espontáneamente pequeños grupos para luego separarse de nuevo instantes después? ¿Un órgano que da origen a cosas tan esquivas como la conciencia, la personalidad, el éxtasis, la ira, la emoción y el dolor? Una revolución en la investigación cerebral ha valido el Premio Nobel: utilizando luz y terapia génica, están activando y desactivando células nerviosas.

El cerebro es el órgano más complejo del cuerpo humano. El Premio Nobel de Medicina de este año se otorga a tres científicos que han encontrado la manera de resolver algunos de sus misterios. Los galardonados, entre ellos los dos investigadores alemanes Peter Hegemann, antiguo investigador del Instituto Max Planck y que actualmente trabaja en la Universidad Humboldt de Berlín, y Georg Nagel de la Universidad de Würzburg, han revolucionado la investigación cerebral. 

Nagel, Hegemann y el tercer premio Nobel, el estadounidense Karl Deisseroth, desarrollaron técnicas fundamentales de optogenética. Estas técnicas permiten activar y desactivar selectivamente células nerviosas individuales en animales vivos en cuestión de milisegundos. Lo único que se requiere es luz. Esto posibilita una comprensión totalmente nueva de qué regiones cerebrales son responsables de qué funciones, qué células nerviosas generan agresividad, cuáles ansiedad y cuáles alerta en los individuos.

La optogenética es una de las técnicas más precisas en neurociencia. «Muchos misterios», dijo Karl Deisseroth en una conversación telefónica con el Comité del Premio Nobel, «parecen estar a punto de resolverse». Pero la optogenética no es solo una técnica para la investigación básica. También podría ayudar a desarrollar terapias para la ceguera y la pérdida auditiva relacionadas con la edad.

La investigación, ahora galardonada, comenzó con una observación: organismos simples como las algas o las bacterias utilizan la luz no solo para producir energía, sino también como señal. Las algas verdes, por ejemplo, mueven sus diminutos apéndices alargados para desplazarse hacia una fuente de luz. Si la luz se mueve, las algas también cambian de dirección. Pero, ¿qué ocurre exactamente dentro de estas algas unicelulares? Descifrar este misterio fue el trabajo de toda la vida de Nagel y Hegemann. 

Peter Hegemann logró demostrar que, tan pronto como las algas verdes se exponían a la luz, se podía medir una corriente eléctrica a lo largo de su membrana celular : una forma primitiva de activación. Primero la luz, luego la corriente, y después el aleteo del alga. Lo asombroso fue la rapidez con que ocurrió: en cuestión de milisegundos. Un tiempo demasiado corto para una reacción compleja dentro de la célula, como la conocida en la fotosíntesis, en la que las plantas producen energía a partir de la luz. ¿Cómo era posible? Hegemann ya había especulado a mediados de la década de 1990 que los fotorreceptores de las algas podrían estar acoplados directamente a un canal iónico. Este es un túnel en la membrana que permite el paso de ciertas partículas cargadas, generando una corriente eléctrica. La misma corriente que Hegemann había medido.

Hegemann tenía en mente dos genes que contenían el código genético para los fotorreceptores. Se puso en contacto con Georg Nagel, quien trabajaba con óvulos de rana de uñas y células de riñón embrionario, insertando los genes que Hegemann había identificado . Luego midió si la luz activaba las células. Y, efectivamente, uno de los genes contenía el código genético para un fotorreceptor que reaccionaba principalmente a la luz verde, y el otro, para un fotorreceptor de luz azul. Los investigadores denominaron canalrodopsina a los dos fotorreceptores que permiten el paso de partículas con carga positiva a la célula, lo que conduce a su activación directa. Hasta el día de hoy, siguen siendo componentes fundamentales para la investigación optogenética.

Fue Karl Deisseroth, el tercer premio Nobel, quien transformó estos hallazgos en una nueva y poderosa herramienta para la investigación básica. Mientras Nagel y Hegemann experimentaban con algas, Deisseroth se formaba como psiquiatra en la Universidad de Stanford a principios de la década de 2000. Le preocupaba la cuestión de cómo se podían explicar las cosas más importantes —nuestro pensamiento, nuestros sentimientos y nuestro comportamiento— a partir de lo más pequeño, a partir de la activación de las células nerviosas individuales y su interacción.

Gracias al descubrimiento de Nagel y Hegemann, dispuso de los medios no solo para detectar pasivamente la activación de células individuales, sino también para controlarla activamente en milisegundos y con extrema precisión. Una especie de interruptor de luz inverso: la luz accionaba el interruptor, activando las células. Pero antes, había que superar varios obstáculos: inicialmente, era necesario instalar el interruptor de luz en células específicas. En 2005, Deisseroth, junto con Nagel y otros investigadores, logró implantar uno de los fotorreceptores, la canalrodopsina 2, en las células nerviosas de mamíferos que habían cultivado previamente en placas de Petri. Utilizaron un virus que introdujo un gen fotorreceptor en las células. Estas incorporaron la canalrodopsina a sus membranas. Entonces, Deisseroth consiguió que las células se activaran con luz azul, con solo pulsar un botón. Un gran avance.

En el plazo de un año, varios investigadores adoptaron el concepto, implantando canalrodopsina en el gusano C. elegans y en moscas de la fruta. Posteriormente, centraron su atención en las células nerviosas: el hipocampo o la médula espinal de los pollos. Pero surgió otro obstáculo: ¿Cómo acercar la luz a las células cuando no son directamente accesibles como cultivos en una placa de Petri?

En 2007, Karl Deisseroth y su equipo construyeron un dispositivo que les permitió insertar diminutos diodos láser en lo profundo del cerebro de animales cuyas células ya habían sido modificadas genéticamente con interruptores optogenéticos. Ahora, en ratones con cables que sobresalían de sus cabezas, pero que por lo demás estaban despiertos y activos, los científicos podían activar y desactivar células nerviosas específicas y, de este modo, por ejemplo, mover sus bigotes mediante señales luminosas.

Tenemos un conocimiento bastante bueno de cómo el cerebro controla el movimiento. Pero ¿qué ocurre con fenómenos más complejos, como el estado de vigilia? Para comprobarlo, Karl Deisseroth aplicó el método a células que liberan la sustancia mensajera orexina. Esta sustancia es crucial para mantenernos despiertos. En esta ocasión, los investigadores lograron que ratones profundamente dormidos se despertaran con solo pulsar un botón.

También es posible dejar marcas en el cerebro: una reacción emocional falsa, un recuerdo, una respuesta de miedo vinculada al entorno, por ejemplo . Cuando los investigadores activaron células del hipocampo relacionadas con el recuerdo de un lugar que provocaba miedo, los ratones mostraron repentinamente signos de miedo, a pesar de no haber estado nunca en ese lugar.

Estos experimentos permiten demostrar una relación directa de causa y efecto. Las células nerviosas se activan y el efecto es inmediatamente perceptible. Esto permite a los neurocientíficos comprender cada vez mejor qué células intervienen en un comportamiento específico. Anteriormente, se consideraba que la amígdala era el centro del miedo en el cerebro. Los métodos optogenéticos han demostrado que esta generalización es excesiva. Si bien la amígdala desempeña un papel crucial en el miedo, también contiene componentes y células nerviosas que reducen la ansiedad.

La optogenética promete una mejor comprensión del comportamiento, los sentimientos y los pensamientos, y por ende, también de las enfermedades mentales. Esta técnica ya se utiliza para examinar los circuitos neuronales implicados en la depresión, la adicción, la epilepsia y la demencia: qué células participan, qué se ve afectado exactamente en su interacción y cómo podría corregirse. Sin embargo, esta investigación se lleva a cabo actualmente principalmente en ratones; aún no está claro si los hallazgos serán aplicables a los humanos en el futuro.

Las técnicas optogenéticas no pueden reemplazar las células fotorreceptoras muertas. En cambio, los investigadores intentan desarrollar otras células nerviosas de la retina, que no se ven afectadas por la enfermedad, para convertirlas en fotorreceptoras. Para ello, inyectan virus —como en los modelos animales— que contienen el código genético de un interruptor optogenético. Las células nerviosas intactas de la retina integran este código en su membrana. Cuando la luz entra en el ojo, el interruptor se activa y la célula envía una señal eléctrica que viaja a lo largo del nervio óptico hasta el cerebro. En 2021, los investigadores informaron sobre el primer paciente tratado con este método. Tras la terapia, este hombre de 58 años pudo volver a reconocer los contornos de objetos grandes, como una puerta al final del pasillo o un paso de peatones. Fue el primer caso exitoso basado en la optogenética. Varias empresas están trabajando para mejorar el modelo.

Este ejemplo de investigación demuestra que los métodos optogenéticos podrían utilizarse para tratar una amplia variedad de enfermedades. Sin embargo, también muestran que el camino desde un Premio Nobel hasta su aplicación clínica puede ser largo.Por ahora, podemos alegrarnos de contar con una poderosa herramienta que probablemente revelará muchos más secretos del órgano más enigmático del cuerpo humano.

Tomado de: ZEIT

 Fuente: The Nobel Prize