Una enzima determina si las células madre de la médula ósea forman hueso o grasa

Un nuevo estudio demuestra que la epitranscriptómica, o regulación química de la expresión génica a nivel de ARN, determina si las células de la médula ósea se convierten en células óseas o adiposas, y requiere un interruptor enzimático llamado TOPORS para prevenir la infiltración grasa excesiva. La investigación, publicada la semana pasada en Cell Death Discovery, se centra en la pérdida de densidad ósea asociada al envejecimiento, conocida como osteoporosis. Los autores del estudio utilizaron modelos de osteoporosis tanto en humanos como en ratones para establecer que aumentar los niveles de TOPORS podría ser una valiosa herramienta clínica para revertir la acumulación de grasa y restaurar una estructura ósea más sana y densa en personas mayores.

Las células madre de la médula ósea son un tipo de célula madre mesenquimal (CMM) que puede diferenciarse en células óseas (osteoblastos) o adipocitos, según los programas de regulación genética activos. La osteoporosis se caracteriza por una diferenciación excesiva de las CMM en adipocitos en lugar de osteoblastos, células formadoras de hueso. Este proceso patológico debilita y fragiliza la estructura ósea, lo que aumenta la susceptibilidad de los pacientes mayores a caídas y lesiones.

Numerosas proteínas, enzimas y modificaciones químicas alteran dinámicamente la expresión génica a lo largo de nuestra vida mediante la epigenética (regulación del ADN) y la epitranscriptómica (regulación del ARN). La enzima TOPORS añade marcadores reguladores a las proteínas y al ARN, regulando la expresión génica aguas abajo de la plantilla de ADN. Los investigadores hallaron niveles reducidos de TOPORS en las células madre mesenquimales (CMM) de pacientes con osteoporosis, así como en ratones menopáusicos y envejecidos. Mediante herramientas genéticas, demostraron que la disminución de TOPORS en CMM humanas aisladas provocaba un cambio hacia la formación de células adiposas en lugar de células óseas. El experimento inverso —la sobreexpresión de TOPORS— indujo el cambio de las CMM hacia la formación ósea.

¿Cómo influye TOPORS en el destino de las células madre de la médula ósea? Los autores identificaron a TET2 como una proteína que TOPORS modifica químicamente para estabilizar su expresión y suprimir los programas genéticos que promueven la formación de grasa. Específicamente, TET2 elimina grupos metilo del ARNm de la proteína de unión a ácidos grasos 4 (FABP4), lo que provoca la degradación del transcrito y la disminución de la actividad del programa genético de formación de grasa.

Para confirmar el papel de TOPORS en la diferenciación de las células madre mesenquimales y la osteoporosis, los investigadores trataron un modelo de ratón con osteoporosis mediante terapia génica para aumentar la expresión de TOPORS. El tratamiento logró restaurar la masa ósea y cada índice medido de la microarquitectura ósea, a la vez que redujo el número y la proporción de células adiposas en los huesos.

El estudio se basó en gran medida en modelos de ratón para evaluar los beneficios de potenciar TOPORS en la osteoporosis. Se necesitan más estudios para establecer la relevancia de esta vía en pacientes humanos. Quedan varias preguntas sin respuesta: ¿qué causa la disminución de los niveles de TOPORS en la osteoporosis y cómo influye esta enzima en otros tipos de células óseas y en los procesos de formación ósea? Este estudio pone de relieve cómo el campo emergente de la epitranscriptómica está transformando nuestra comprensión de los mecanismos posteriores al ADN que regulan de forma crucial las decisiones sobre el destino de las células madre.

Tomado de: LabRoots

 Fuente: Cell Death Discovery